我校优秀校友董佳家的发现入选《自然》2019年度十篇杰出论文之一

发布:校友会 来源:校友会 日期:2019-12-25 人气:
        近日,在美国的高中同学给董佳家发来微信——你终于因为“做炸药”干出了名堂!原来,早在湖南师大附中读高中时,他就在实验室里偷偷做出了三碘化氮,这种深红色固体在干燥状态下,即便是轻微的触碰都会立即发生爆炸,声音响亮,用来恶作剧特别理想。这一次,他课题组意外发现一种安全、高效合成“氟磺酰基叠氮”的方法,这种物质看上去极度危险,所以至今只有过极罕见的报道。如今它可以在室温下,快速地将有机物中一级胺官能团转化为对应的叠氮,从而搭建起一个可预测的、模块化的合成平台。这将对药物先导分子的发现起到直接的作用。近日,国际权威学术期刊《自然》评选出世界范围2019年度十篇杰出论文,中科院上海有机化学研究所董佳家课题组的这篇论文位列其中,是唯一一篇来自化学领域的论文。
只想做个“凳子”,意外发现也许可以“盖个房子”
     “我本来没想干这个事情的,只想做个‘凳子’,但‘凳子’做不下去了,意外发现也许可以‘盖个房子’。”董佳家坦言这篇论文缘起意外。为了给记者解释什么是serendipity(机缘巧合),以及“如何发现并不想找到的东西的运气”,他讲了两个故事。
      为了做出制冷剂,美国化学家罗伊·普伦基特将四氟乙烯存放在干冰冷却的钢瓶里,有一天打开钢瓶后并没有气体溢出,但钢瓶的质量显示里面还有东西。“普伦基特竟然恼火到把钢瓶锯开,要知道,这是可能发生爆炸的,当他发现了许多白色粉末时才恍然大悟,这是四氟乙烯发生了聚合反应。要知道,在此之前有一个公认的常识:全卤代烯烃是不能聚合的。”聚四氟乙烯由此诞生,后来用于提纯铀-235的核心关键材料,还有我们今天用的不粘锅。
      1938年,德国化学家奥托·哈恩给合作伙伴写了一封信,信中他描述了一次让人困惑的实验:在用中子轰击铀后,它分裂成了两半,产生了钡元素,还有许多β放射性核素。“这太难以置信了,就连哈恩本人事后都想炸了邮筒把信件取回来。这就是重原子的核裂变。”董佳家说,我们可以集中力量进行技术攻关,但科学的发现往往有很大的偶然性,无法去预设。
       正如他本来只是想要做个“凳子”。在美国斯克里普斯研究所工作期间,董佳家以第一作者身份在《德国应用化学》封面发表了第二代点击化学理念的奠基性论文,“六价硫氟交换反应”成为两个最具代表性的点击化学反应之一。当他成为上海有机所的一名研究员后,依然觉得硫氟化学键有趣并作为了课题方向,虽然这在常人看来都是不太安全的物质。当时,他们尝试传统方式发现根本合成不了“氟磺酰基叠氮”,他的学生孟根屹在实验中犯了一个看上去明显的“错误”,合成过程中往一种会水解的试剂里添加了水,这个意外的方法却极高产率地得到了“氟磺酰基叠氮”。这种化合物非常罕见,因为看上去极不稳定,“谁也没想到,它在溶液里竟然变得安静而且非常便于使用了。”这个意外成就了后来的整个发现。董佳家给这种化合物起了个名字“七龙珠”,因为其正好有七个原子。他们根据之前设计的思路想要切断硫氟键,但怎么也切不断,正当他为此抓狂时,学生却发现该化合物对于一级胺官能团有着异乎寻常高的重氮转移反应性,几分钟就能变成叠氮。“我的第一反应是这不可能,传统的重氮转移反应至少需要金属催化而且反应较慢,而这个竟然不要催化剂。”董佳家立即集中课题组所有力量,多次反复验证,终于确认了这一点。

董佳家的学生郭太杰、孟根屹和马天成
      有机化学反应的可预测性偏低是当下有机合成学科的瓶颈问题。为此,董佳家的导师、诺奖得主巴里·夏普莱斯提出了模块化的点击化学理念。然而,其“用简单的化学直接实现分子功能”的梦想一直未能充分实现。“就算是几岁的小孩都会搭乐高积木,这正是模块化的魔力,因为不论积木多么复杂,链接方式只有几种。不过,这里隐藏了另一个瓶颈问题:积木不够。这就像搭一个城堡,必须先要有足够多的各种形状的积木。”点击化学反应中所需的“积木”叠氮化合物与端炔类化合物,只要“遇见”,就一定会“钟情”,但它们在自然界中几乎没有可得性。董佳家课题组发现的“几分钟就能变成叠氮”,正好可以解决这个问题。一级胺砌块是有机化学、药物化学中可得性最高的“积木”砌块。这意味着,在短时间内,对任意端炔分子进行上万次改造得到上万个新化合物,且完全不需要分离提纯就可直接进行下一步的功能筛选。他的学生郭太杰、孟根屹和马天成,负责完成了这个叠氮“积木”库的建立,已经将一级胺砌块的数量推进至5000个以上。上周,美国《化学化工新闻》也将这个工作评为2019年度三大化学合成突破之一。就在最近,美国著名的卡里布研究所利用这一策略已发现一个很有潜力的对抗肺结核的先导分子。
只有热爱,才可能等到属于你的“偶然性”
        如果说科学发现有着偶然性,偶然性的背后又是什么呢?“一定是对科学的热爱。”董佳家说。他第一次见到导师夏普莱斯教授时,就被“震住”了。当时一位俄罗斯籍学生分离出了一个新化合物,他指着刚析出的一个晶体向夏普莱斯汇报了10分钟之久。夏普莱斯一言不发,突然伸出手指头沾了点试管壁的晶体直接往嘴里一送,一番“品味”之后说:“这个结构是这个味道,没错。”董佳家说,那一刻,他想到了武侠小说里的“东邪西毒”。“我这才发现自己还没入科学的门,但看到了门在哪里。”
       夏普莱斯这种对化学的热爱,深深感染了董佳家。“在实验室里,99.99%的实验都会是失败的,热爱是唯一让人可以坚持下去的理由。也只有热爱,才会去尝试一切可以做的事情,才可能等到属于你的‘偶然性’。”
       曾经有多位化学家表示,如果有一位值得再次获得诺贝尔奖的化学家,那就是夏普莱斯。他毫不掩饰对董佳家的欣赏,在一次夏普莱斯学术思想研讨会上,本来他一直静静地坐着,直到董佳家上台,他径直走过去帮着整理西装和麦克风。他还曾经多次说过:“以我40多年的经验,我相信董佳家的创造潜力比最近离开我团队的任何人都要强。他提出的想法让我很惊讶。”
       “对未来有什么计划吗?”“没有什么计划。”这番对话发生在夏普莱斯和董佳家第一次见面时。夏普莱斯后来说,这正是他欣赏董佳家的一点,对科学和未来不设限。董佳家在办公室里贴了一张“六耳恐龙”的图片,那是长着六个角的一种宠物,这是夏普莱斯送给他的,以此提醒他世界上什么奇怪的事情都有,要期待那些看起来不可期待的东西。

夏普莱斯和董佳家课题组成员在一起
     董佳家课题组的几位学生正是受到了这一理念的吸引。他们告诉记者,以前学的有机化学都是“一本正经”的,但董佳家带他们探索的有机化学是“有趣”的,并教他们尊重经验但不迷信经验,只有不预定具体目标,才更有可能发现更新更好的东西。
用电影《赌神》的背景音乐,来为科学做注脚
       采访科学家其实是一件很“烧脑”的事情,因此当董佳家的学术PPT里竟然传来《赌神》的经典音乐时,记者不由自主想到了“有趣的灵魂”。董佳家坦言,在给“对任意端炔分子进行上万次改造”做注脚时,他第一时间脑海里浮现的就是这段周润发出场时表示“无往不胜”的音乐。
      这正是董佳家的“典型”性格,说话时不断地“抖包袱”,还带着一些童趣。“这就好比高考作文要求写议论文,我们却写了一首诗,还写了2年多,我差一点以为永远不会发表了。”这是他讲述那篇第二代点击化学理念的奠基性论文时。“当时编辑让我们准备封面图片,我们都没去弄,觉得太贵了。”这是他讲述这篇《自然》年度十篇杰出论文时。
       为了向夏普莱斯和其开创的点击化学致敬,在为“六价硫氟交换反应”拍照留念时,董佳家顽皮地把一只防护眼镜的镜片涂黑,表明这是一个操作简单的化学反应,哪怕一只眼睛也能完成。
 
董佳家把一只防护眼镜的镜片涂黑,拍照留念
        因为是湖南人,他喜欢吃辣,但看见甜食也满心欢喜,凡是小孩子喜欢吃的零食他都喜欢。高中时他是湖南师大附中理科实验班的一员,拿过不少奖项,如今最不愿意刚上小学的女儿学奥数,孩子长大后不管做什么工作他都接受。曾经是厦门大学校足球队的一员,自述对足球的热爱就像“牛喜欢吃草”。最难过的事情不是论文被拒稿,而是被医生宣布再也不能踢足球。这是一位可爱的“非典型”科学家。
 董佳家(后排左二)曾经是厦门大学足球队员
     校友简介
     
        董佳家,2015年5月至今任中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室研究员、博导,1990年9月至1999年6月就读湖南师大附中初中179班,高中181班,1996年9月至2000年6月,厦门大学化学系获学士学位;2000年9月至2006年1月,中国科学院上海有机化学研究所,获博士学位;2006年2月至2009年2月,白鹭医药技术(上海)有限公司,高级科学家,从事新药研发工作;2009年3月至2015年3月,美国 The Scripps Research institute, K.Barry.Sharpless 实验室研究助理。已在Angew. Chem. Int. Ed. 以及 J. Am. Chem. Soc.等期刊发表论文多篇。其中代表性工作“六价硫氟交换反应”(Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry,第二代的点击化学理念的奠基论文。)在材料化学以及生物化学方面的应用分别发表于Angew. Chem. Int. Ed. 以及 J. Am. Chem. Soc. 杂志的当期封面;并且本人是多篇重要世界专利的主要发明人,所涉及领域包括药物化学,不对称催化,材料化学,以及化学生物学。